Redaktion:
Prof. Dr. A. SCHARL, Amberg

Für den Inhalt verantwortlich:
Prof. Dr. A. SCHARL, Amberg
Dr. W. SIEBERT, Eggenfelden



Inhalt:

Urocell – Zelltherapie der Harninkontinenz

Sicherheit von Tibolon beim Mammakarzinom

Arzneimittelkurzbewertung aktuell
Carbetocin (Pabal)

Prognosebeurteilung mittels Genchip beim Mammakarzinom

Neues Screeningprogramm in der Frühschwangerschaft

Pille ohne Pause

Dexrazoxan bei anthrazyklininduzierter Kardiotoxizität

Abstract aktuell
Louik C, et al. Anwendung selektiver Serotonin-Wiederaufnahmehemmer im ersten Schwangerschaftsdrittel und das Risiko von angeborenen Defekten.
N Engl J Med 2007; 56: 2675-2683

Abstract aktuell
Alwan S, et al. Anwendung selektiver Serotonin-Wiederaufnahmehemmer in der Schwangerschaft und das Risiko von angeborenen Defekten.
N Engl J Med 2007; 356: 2684-2692






















Urocell – Zelltherapie der Harninkontinenz


Prof. Dr. E. Petri
Frauenklinik,
HELIOS Kliniken Schwerin



In der Broschüre »Blasenschwäche - mit Zelltherapie zum Erfolg!« der Firma Urocell aus Innsbruck steht geschrieben. »Mit Hilfe der neuartigen Zelltherapie urocell können Defekte behoben und die ursprüngliche Funktion des Muskels wiederhergestellt werden. Urocell eignet sich zur Behandlung der Blaseninkontinenz sowohl bei Frauen als auch bei Männern. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt über Ihre Blasenschwäche und über die Möglichkeiten, sich wieder sicher zu fühlen«.

»Tissue engineering« ist in vielen medizinischen Fachgebieten das Zauberwort der letzten Jahre. Ursprünglich wurden embryonale Stammzellen eingesetzt, mittlerweile werden aufgrund ethischer und juristischer Implikationen adulte Stammzellen aus Knochenmark, quergestreifter Muskulatur, Fettgewebe, Haut, synovialen Membranen, Hodengewebe und Fruchtwasser verwendet.

In PubMed finden sich 347 zwischen Januar 2004 und Juni 2007 veröffentlichte Arbeiten zu Stammzell-Therapien und Tissue Engineering im Bereich der ableitenden Harnwege mit ansteigender Tendenz. Ein Drittel dieser Publikationen sind allerdings Übersichtsarbeiten (1).

Die spezielle Anwendung von autologen Muskel- und Bindegewebszellen zur Behandlung der Harninkontinenz wird fast ausschließlich von der Innsbrucker Arbeitsgruppe um Strasser propagiert und publiziert, die dortigen Erfolge konnten von anderen Arbeitsgruppen bisher nicht reproduziert werden.

2004 veröffentlichten Strasser et al. die Ergebnisse von 42 Patienten, die mit einem Gemisch von Myoblasten und Kollagen mit einem Erfolg von 83% behandelt wurden (2). Bis 2005 hat die gleiche Arbeitsgruppe 184 Patienten mit einer Stressinkontinenz mit 79,4% erfolgreich behandelt, wobei wiederum kultivierte Myoblasten in den Rhabdosphinkter und Kollagen submukös injiziert wurden (3). Auf der Homepage der Firma Innovacell wird für die Innsbrucker Gruppe eine Erfahrung mit > 450 Patienten angegeben.

Ebenfalls 2007 wurden die Ergebnisse der Gruppe um Lee veröffentlicht, welche Stammzellen aus Nabelschnurblut bei 32 Frauen einsetzten, wobei bei 83% eine Verbesserung der Symptomatik um 50% gesehen wurde (5).

Die Forschung findet sich noch in einer frühen Phase der Entwicklung, die Interpretation der bisher relativ guten Ergebnisse reicht »ketzerisch« vom einfachen Kompressionseffekt (vgl. »bulking agents« – Diskussion beim Kongress der Deutschen Gesellschaft für Urologie in Berlin 2007) bis zu komplexen Theorien der Wirkung von anti-apoptotischen Proteinen, axonaler Regeneration von Nerven, Selbsterneuerung der Zellen mit multipotenter Differenzierung, Freisetzung von Wachstumsfaktoren mit Freisetzung von autokrinen und parakrinen Mechanismen und völliger Regeneration von Muskulatur und Bindegewebe (6, 7).

Strasser et al. konnten die Erfahrung mit 63 Patienten 2007 immerhin im Lancet platzieren, wobei die Autoren selbst auf die dringende Notwendigkeit von Verlaufskontrollen und multizentrischen Studien hingewiesen haben (8). Die labortechnische Selektion von Zellen sowie die Kultivierung und Aufbereitung bedeuten einen extrem hohen Aufwand. Es mussten spezielle intraurethrale Schallköpfe zur Applikation des Zellgemisches entwickelt werden, sodass die extrem hohen Kosten für die Behandlung wohl verständlich sind, die Kosten von den Krankenkassen aber nicht übernommen werden.


Beurteilung:

• Die jüngste Diskussion um die Verwendung von Stammzellen wirft ethisch-juristische Fragen auf und verlangt nach klaren Festlegungen.

• Der Datenstand ist gering und auf wenige Arbeitsgruppen beschränkt, sodass von einem experimentellen Ansatz ausgegangen werden muss.

• Die Behandlung sollte ausschließlich in streng kontrollierten Studien erfolgen, wobei auf eine Multizentrizität geachtet werden sollte. Novara und Artibani (9) haben auf eine Bias in Hinblick auf Patientenselektion und Statistik der bisherigen Studien hingewiesen.

• Der therapeutische Ansatz erscheint erfolgversprechend, wobei ökonomische Aspekte sicher für die Akzeptanz mitentscheidend sein dürften (»minimal-invasiv - maximal-exklusiv !«).

• Keinesfalls ist eine breite Bewerbung der Technik durch Urocell und andere Firmen zum jetzigen Zeitpunkt gerechtfertigt, da (unabhängig von den Kosten) mittelfristige Verlaufskontrollen und Erfahrungen zu Komplikationen noch völlig fehlen.

Literatur
1. Sievert KD, B Amend, A Stenzl. Tissue engineering for the lower urinary tract: a review of a state of the art approach. Europ Urol 2007; 52: 1580-1589.
2. Strasser H, et al. Stem cell therapy for urinary incontinence . Urologe A 2004; 43:1237-1241.
3. Strasser H, et al. Transurethral ultrasound guided injection of autologous muscle derived stem cells and fibroblasts: long-tem results. J Urol Suppl 2007; 177: 555 [abstract].
4. URL: www.innovacell.at/en/address.php
5. Lee JN, et al. Early phase I/II clinical trial results for human cord blood stem cells injection therapy for stress urinary incontinence. J Urol Suppl 2007; 177: 554 [abstract].
6. Albers P. Tissue engineering and reconstructive surgery in urology. Europ Urol 2007; 52: 1579 [abstract].
7. Furuta A, et al. State of the art of where we are at using stem cells for stress urinary incontinence. Neurourol Urodyn 2007; 26: 966-971.
8. Strasser H, et al. Autologous myoblasts and fibroblast versus collagen for treatment of stress urinary incontinence in women: a randomised controlled trial. Lancet 2007; 369: 2179-2186.
9. Novara G, W Artibani. Myoblasts and fibroblasts in stress urinary incontinence. Lancet 2007; 369: 2139-2140.



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Sicherheit von Tibolon beim Mammakarzinom


Dr. S. Hottner und Prof. Dr. O. Ortmann
Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe,
Caritas-Krankenhaus St. Josef, Regensburg



Patientinnen mit einem primären Mammakarzinom leiden nicht selten unter den Nebenwirkungen ihrer Therapie. Hierbei sind vor allem Langzeitnebenwirkungen des Östrogenentzugs von Bedeutung. Diese postmenopausalen Probleme können sich durch unterschiedliche Signale, wie vasomotorische Symptome, vor allem Hitzewallungen, Schlafstörungen, psychologische Effekte, urogenitale Atrophie mit Trockenheit der Scheide und Dyspareunie bis hin zur Begünstigung einer Osteoporose, äußern (1).

Seit 1999 ist das synthetische Steroidhormon Tibolon (Liviella) in Deutschland zur Behandlung von klimakterischen Beschwerden zugelassen. Die Wirksamkeit von Tibolon auf vasomotorische Symptome entspricht der konventionellen Hormontherapie mit Östrogenen und Gestagenen (2). Zusätzlich zeigt sich ein positiver Effekt auf die urogenitale Atrophie und auf den Knochenstoffwechsel (1, 3). Bezüglich der Verbesserung von depressiven Stimmungslagen und Libido scheint Tibolon der Hormontherapie sogar überlegen (4).

Mastodynien treten unter Therapie mit Tibolon deutlich seltener auf; die mammographische Dichte bleibt unbeeinflusst (5). Ursächlich für diese positiven Eigenschaften von Tibolon ist seine Gewebeselektivität, die durch die entsprechende Synthese und Wirkung seiner Metaboliten erreicht wird. Aus diesem Grunde wird Tibolon auch als »Selective Tissue Estrogenic Activity Regulator« (STEAR) bezeichnet (2, 6).

So ist Tibolon im Mammagewebe in der Lage, die lokale Östrogenbiosynthese durch Hemmung der Östronsulfatase- sowie der 17ß-Hydroxysteroiddehydrogenase-Aktivität zu inhibieren (2, 6, 7). In präklinischen Studien konnte das Wachstum von Brustkrebszellen gehemmt werden, während gleichzeitig die Apoptose gefördert wurde (8, 9). Zudem wurde in vitro bei Brustkrebszellen sowohl durch Tibolon als auch durch seinen ß-Metaboliten ein anti-invasiver Effekt beobachtet (10).

Bezüglich der Wirksamkeit von Tibolon nach Mammakarzinom konnte in der ADAGIO-Studie bei prämenopausalen Frauen unter einer kombinierten Exemestan- und Goserelin-Adjuvanz-Therapie eine signifikante Verbesserung einer Reihe der durch die Therapie induzierten klimakterischen Beschwerden erreicht werden (11).

Bei der ADAGIO-Studie handelte es sich um eine offene, randomisierte, multizentrische Studie, in die 48 prämenopausale Patientinnen im Alter von 35-55 Jahren mit histologisch gesichertem, rezeptorpositivem Mammakarzinom mit niedrigem Risiko aufgenommen wurden. Randomisiert wurde in 4 Therapiearme: Goserelin 3,6 mg Depot s.c. alle 28 Tage; Goserelin + Exemestan 25 mg oral; Goserelin + Tibolon 2,5 mg oral täglich sowie Goserelin s.c. + Exemestan oral + Tibolon oral. Signifikante Differenzen hinsichtlich unerwünschter Nebenwirkungen waren hier im Vergleich aller Therapiearme nicht zu identifizieren.

In kleineren Untersuchungen zur Sicherheit von Tibolon nach Mammakarzinom ergab sich für die Tibolongruppe kein erhöhtes Risiko für das Auftreten eines Rezidivs. So konnten Dimitrakakis et al. bei 156 Patientinnen, die nach 5-jähriger Tamoxifentherapie mit Tibolon versus Plazebo behandelt wurden, keinen Unterschied in der Rezidivrate der Tibolongruppe und bei den Kontrollen beobachten (12).

Da jedoch große klinische Studien zur Sicherheit der Anwendung von Tibolon nach Mammakarzinom bezüglich des Auftretens von Rezidiven oder Metastasen fehlten, wurde die LIBERATE-Studie initiiert (Livial intervention following breast cancer, efficacy, recurrence and tolerability endpoints). Hierbei handelt es sich um eine internationale, multizentrische, randomisierte Studie, in der geprüft werden sollte, ob die Therapie mit Tibolon für Patientinnen mit Mammakarzinomanamnese sicher ist. Es handelte sich um Patientinnen mit Wechseljahrbeschwerden, die in einem Zeitraum von maximal 5 Jahren vor Studieneinschluss an einem Mammakarzinom erkrankt waren. Sie wurden entweder 5 Jahre mit Tibolon (2,5mg) oder einem Plazebo behandelt. Weltweit wurden von 2002 bis 2005 3148 Patientinnen eingeschlossen, wobei 319 davon in Deutschland rekrutiert wurden (1).

Im Mai 2007 wurde diese Studie vorzeitig abgebrochen. Als Begründung wurde angegeben, dass in der Tibolongruppe im Vergleich zu Plazebo tendenziell höhere Rezidivraten registriert wurden. Diese Abweichungen waren nicht signifikant. Trotzdem wurde es vom Data Safety Monitoring Board (DSMB) als unwahrscheinlich angesehen, dass die Kriterien für eine Nicht-Unterlegenheit von Tibolon gegenüber dem Plazebo noch erreicht werden könnten - somit wurde die Studie als nicht mehr zielführend erachtet (Data Safety Commitee, Mai 2007).

Unter Berücksichtigung der vorzeitigen Beendigung der LIBERATE-Studie ist die Therapie von klimakterischen Beschwerden nach Mammakarzinom mit Tibolon nicht uneingeschränkt zu empfehlen. Bei Anwendung von Tibolon muss die Patientin über ein möglicherweise erhöhtes Rezidivrisiko durch die Behandlung aufgeklärt werden. Eine Therapie sollte hier ebenfalls nur nach strengster Indikationsstellung erfolgen.

Die Auswertung der Daten aus der LIBERATE-Studie dauert zum gegenwärtigen Zeitpunkt noch an, ein Ergebnis wird aber in Kürze erwartet. Erst dann werden Aussagen zur Sicherheit von Tibolon nach Mammakarzinom sowie zur Anwendung in diesem Off-label-Bereich möglich sein.

Literatur
1. Ortmann, O. et al. Das klimakterische Syndrom der Patientin mit Mammakarzinom: Risiken und Nutzen der Behandlungsoptionen, Geburth Frauenheilkd 2007; 67:R53 - R72.
2. Reed MJ, Kloosterboer HJ. Tibolone: a selective tissue estrogenic activity regulator (STEAR). Maturitas 2004; 48 (Suppl 1): 4-6.
3. Swanson SG, et al. Tibolone for the treatment of moderate to severe vasomotor symptoms and genital atrophy in postmenopausal women: a multicenter, randomised double-blind, placebo-controlled study. Menopause 2006; 13: 917-925.
4. Egarter C, et al. Tibolone versus conjugated estrogens and sequential progestogen in the treatment of climacteric complaints. Maturitas 1996; 23: 55-62.
5. Thurfjell E. Breast density and the risk of breast cancer. New Engl J Med 2002; 347: 866.
6. Ortmann O. Metabolismus und Gewebespezifität von Tibolon. Geburtsh Frauenheilkd 2002, 62: 910-913.
7. Egarter C. Hormonal treatment of postmenopausal patients with tibolone. Geburtsh Frauenheilkd 1999; 59: 282-288.
8. Valdivia I, et al. Effects of tibolone and continuous combined HRT regimen on mammographic breast densitiy and breast histochemical markers in postmenopausal women. Fertil Steril 2004; 81: 617-623.
9. Conner P, Christow A, Kersemaekers W. A comparative study of breast cell proliferation during hormone replacement therapy: effect of tibolon and continuous combined estrogen-progesterone treatment. Climacteric 2004; 7: 50-58.
10. Vanhoecke BW, et al. Tibolone and its metabolites inhibit invasion of human mammary carcinoma cells in vitro. Maturitas 2006; 54: 229-237.
11. Pollow K, et al. Phase-II-Studie zur kombinierten Exemestan- und Goserelin-Adjuvanz-Therapie mit und ohne Tibolon bei prämenopausalen Frauen mit rezeptorpositivem und nodal-negativem Mammakarzinom: ADAGIO-Studie. Geburtsh Frauenheilkd 2005; 65: 612-619.
12. Dimitrakakis D, et al. Clinical effects of tibolone in postmenopausal women after 5 years of tamoxifen therapy for breast cancer. Climacteric 2005; 8: 342-351.




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Arzneimittelkurzbewertung aktuell
Carbetocin (Pabal)


Prof. Dr. E. Schleußner
Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe,
Universitätsklinikum Jena



Seit Anfang Dezember 2006 ist neben Oxytocin mit Carbetocin ein weiteres Medikament zur Vorbeugung einer Uterusatonie in Deutschland zugelassen; die Wirkstärke soll etwa 50fach stärker sein als die von Oxytocin.

Der 1987 erstmals beschriebene langwirkende Oxytocinrezeptor-Agonist (1) löst innerhalb von 2 Minuten nach intravenöser Gabe eine rund 6 Minuten dauernde Kontraktion aus, der dann über eine weitere Stunde rhythmische Kontraktionen folgen. Wird Carbetocin intramuskulär verabreicht, halten die Dauerkontraktion bis 11 Minuten und die nachfolgenden rhythmischen Kontraktionen bis zu 2 Stunden an (2).

Pabal ist zur einmaligen intravenösen Anwendung in der Dosierung von 100 µg Carbetocin ausschließlich nach einem Kaiserschnitt unter epiduraler oder spinaler Anästhesie zugelassen und darf nicht während der Geburt oder zur Wehenauslösung eingesetzt werden. In den Anwendungshinweisen wird eine Kombination mit Prostaglandinen nicht empfohlen und darauf aufmerksam gemacht, dass die Wirkung nach vaginaler Geburt nicht untersucht ist.

In der Literatur finden sich 10 Publikationen zum klinischen Einsatz von Carbetocin. Vier randomisierte Studien mit 1037 Patientinnen, 3 davon zum Einsatz von Cabertocin nach Sectio und eine nach vaginaler Geburt, wurden 2007 in eine Cochrane-Metaanalyse einbezogen (3).

Eine einmalige Carbetocingabe wirkte zur Minderung des Risikos für eine schwere postpartale Blutung gleich wie gut wie eine Dauerinfusion mit 20 IE Oxytocin nach Sectio und nach vaginaler Entbindung. In den Sectio-Studien mussten nach Carbetocin signifikant seltener zusätzliche uteruskontrahierende Medikamente verabreicht werden (RR 0,44 [95%-CI 0,25 - 0,78]), während dies nach vaginaler Entbindung nicht beobachtet werden konnte.

In einer Studie hatte die intramuskuläre Anwendung signifikant weniger Nebenwirkungen (Übelkeit, Erbrechen, hypertone Blutdruckwerte) zur Folge als Oxytocin (4). In der Metaanalyse aller Studien finden sich jedoch keine statistischen Unterschiede hinsichtlich unerwünschter Arzneimittelnebenwirkungen.

Die Therapiekosten liegen mit 34,40 € deutlich über den Kosten, die für meine Klinik mit 19,30 € für eine Bolusgabe von 3 IE Oxytocin + 0,2 mg Methergin i.v. intraoperativ und nachfolgender Dauerinfusion von 21 IE Oxytocin in 500 ml Infusionslösung kalkuliert wurden.

Zusammenfassend scheint Carbetocin in seiner Effektivität und den Nebenwirkungen dem Einsatz von Oxytocin gleichwertig, aber wohl nicht überlegen zu sein. Ob der klinisch interessante Einsatz von Carbetocin bei Versagen von Oxytocin oder Prostaglandin Vorteile bringt, ist bisher nicht in Studien geprüft und durch die Zulassung nicht gedeckt.

Literatur
1. Atke A, Vilhardt H. Uterotonic activity and myometrial receptor affinity of 1-deamino-1-carba-2-tyrosine(O-methyl)-oxytocin. Acta Endocrinol (Copenh) 1987;115: 155-160.
2. Hunter DJ, Schulz P, Wassenaar W. Effect of carbetocin, a long-acting oxytocin analog on the postpartum uterus. Clin Pharmacol Ther 1992; 52: 60-67.
3. Su LL, Chong YS, Samuel M. Oxytocin agonists for preventing postpartum haemorrhage. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007 Issue 4, DOI: 10.1002/14651858.CD005457.pub2
4. Leung SW, et al. A randomised trial of carbetocin versus syntometrine in the management of the third stage of labour. BJOG 2006;113: 1459-1464.




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Prognosebeurteilung mittels Genchip beim Mammakarzinom


Priv.-Doz. Dr. G. Sauer
Universitäts-Frauenklinik, Ulm



Frage
Ist eine Prognosebeurteilung mittels Genchip (z.B. Oncotype DX) beim Mammakarzinom bereits empfehlenswert?


Antwort

• Grundsätzliches
Die Chemotherapie ist ein integraler Bestandteil in der Systemtherapie des frühen Mammakarzinoms. Nachdem jedoch der Großteil der Mammakarzinome östrogenrezeptor- positiv sowie nodal-negativ ist und daher potenziell schlechter auf eine Chemotherapie anspricht, ist die Identifizierung der Patientinnen, die von einer solchen Therapie profitieren, von besonderem Interesse. Die zunehmende Einsicht in molekularbiologische Zusammenhänge in der Tumorbiologie und die Identifikation der dafür verantwortlichen Prozesse hat das Interesse an Genexpressionsanalysen geweckt.

Mithilfe verschiedener methodischer Ansätze ist es möglich, entweder auf cDNS, mRNS oder Proteinebene die Expression einer Vielzahl unterschiedlicher Gene zu bestimmen. Diese Analysen erlauben die Erstellung bestimmter Genexpressionsmuster, die es möglich machen, prognostische Aussagen zu treffen.

Im Wesentlichen sind auf dem Markt 2 Testsysteme verfügbar: Oncotype DX, welcher es ermöglicht, selbst aus Paraffinblöcken über eine RT PCR die entsprechenden Gene nachzuweisen (16 Gene plus 5 Referenzgene) und MammaPrint, der über eine Signatur aus 70 Genen (Analyse erfolgt aus Frischgewebe) ermöglicht, die Prognose korrekt einzuschätzen.

Grundsätzlich ist anzumerken, dass die Ergebnisse bei Oncotype DX lediglich auf retrospektiv erhobenen Daten beruhen und die Validierung durch eine prospektiv angelegte, randomisierte Phase-III-Studie benötigt wird. Diese Validierung ist mit der TAILORx-Studie geplant. Weiterhin zeigt sich das Problem der minderen Probenqualität aus alten Paraffinblöcken. Nicht nur das Alter der Proben, sondern auch die Labilität von RNS macht diese Technik anfällig. Ob der RNS-Gehalt die tatsächliche Genexpression auf Proteinebene und somit die Funktionalität eines Parameters widerspiegelt, ist weiterhin fraglich. Obwohl dieser Test von der FDA bereits in den USA zugelassen ist, wird die derzeitige Nutzung von den hiesigen Fachgesellschaften für den täglichen klinischen Gebrauch nicht empfohlen. Dagegen wurde der »Amsterdam-Chip«, MammaPrint, nach anfänglichen Diskussionen weiter untersucht und nun im Rahmen der MINDACT-Studie prospektiv validiert (erste Ergebnisse werden für das Jahr 2010 erwartet). Bis die Ergebnisse dieser Studien vorliegen, können die oben genannten Gen-Tests generell nicht empfohlen werden.

• Konsequenzen für die weitere Therapie
Nachdem keines dieser Testverfahren außerhalb von Studien eingesetzt werden sollte, ist es schwer, eine medizinisch korrekte Empfehlung auszusprechen. Sollte man sich dennoch in einer Situation befinden, in der man sich unsicher ist, ob eine Chemotherapie zu empfehlen ist, bietet sich die Möglichkeit an, über Adjuvant Online den potenziellen Benefit aus einer zusätzlichen Therapie zu ermitteln. In Ausnahmefällen und nur nach eingehender Aufklärung der Patientin kann diese Beratung auch anhand des durch die oben genannten Testverfahren ermittelten Rezidivrisikos durchgeführt werden.

• Durchführbarkeit
Für MammaPrint wird Tumorfrischgewebe benötigt, für Oncotype DX wird in Paraffin eingebettetes Gewebe genutzt. Somit ergibt sich die Möglichkeit, über Oncotype DX auch nachträglich das Risiko zu ermitteln, selbst wenn initial kein Frischgewebe eingefroren wurde.

Was kostet der Test und bezahlen ihn die Kassen?
Die Testverfahren werden nicht von den Kassen bezahlt. Für die Risikoeinschätzung mit MammaPrint müssen von der Patientin etwa 900 €, für die mit Oncotype DX ca. 2040 € aufgewendet werden.




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Neues Screeningprogramm in der Frühschwangerschaft


Prof. Dr. U. Gembruch
Geburtshilfe und Pränatale Medizin –
Perinatalzentrum,
Universitätsklinikum Bonn,
für die Sektion Gynäkologie und Geburtshilfe der DEGUM



Frage
Die Deutsche Gesellschaft für Ultraschall in der Medizin (DEGUM) empfiehlt ein neues Screeningprogramm für Frauen in der 11.-14. SSW.

Was ist neu an diesem Programm? Kann es nur von DEGUM-Spezialisten durchgeführt werden und welche Ausbildung (DEGUM-Zertifikat) müssen diese haben? Sollen alle Frauen in der 11.-14. SSW zu diesem Screening überwiesen werden? Was kostet das Programm und werden die Kosten von den Krankenkassen übernommen?


Antwort
Die DEGUM empfiehlt grundsätzlich ein Screening entsprechend den Mutterschaftsrichtlinien, d.h. eine Ultraschalluntersuchung um die 10./20. und 30. SSW post menstruationem herum.

Bei entsprechenden Risiken und auffälligen Befunden sollte eine spezielle »differenzierte Organdiagnostik« bei Ärzten mit entsprechender Erfahrung durchgeführt werden (DEGUM-Stufe II- oder III-Qualifikation).

In den Diskussionen der letzten Jahre geht es vor allem darum:

• Sollte allen schwangeren Frauen optional eine differenzierte Organdiagnostik um die 20. SSW herum angeboten werden, die dann auch von der gesetzlichen Krankenversicherung übernommen würde? Hiervon würden die vielen Low-risk-Patientinnen profitieren, bei denen die Mehrzahl der Fehlbildungen auftreten (nur ein kleiner Teil der Fehlbildungen des Feten treten bei Schwangeren mit anamnestischen Risiken auf). Bei einer qualitativ hochwertigen Organdiagnostik könnten sicher 70% der Fehlbildungen um die 20. SSW herum entdeckt werden.

• Das sog. Ersttrimesterscreening (maternales Alter plus Nackentransparenz plus Beta-HCG und PAPP-A) wird in Deutschland mittlerweile von sehr vielen Ärzten bei ihren Patientinnen durchgeführt bzw. als IGeL-Leistung angeboten (mehr als 3000 Frauenärzte sind hierfür durch Zertifikationen »qualifiziert«). Bei einzelnen Patientinnen, z. B. als Ersatz für eine indizierte Amniozentese (maternales Alter > 35 Jahre), wird diese Ultraschalluntersuchung auch über Krankenschein abgerechnet (die Hormonbestimmungen allerdings nicht).

Leider sind die wenigen zur Verfügung stehenden Ergebnisse aus Deutschland nicht so gut, dass sie sich mit den Studien anderer europäischer und nicht-europäischer Länder messen können. Dies liegt sicherlich daran, dass in Deutschland im Gegensatz zu den meisten anderen Ländern unzählige Frauenärzte diese Untersuchung durchführen bzw. durch Zertifizierungen dafür »qualifiziert« wurden.

Ähnlich wie die »FMF England« fordern sowohl die DEGUM als auch die »FMF Deutschland«, dass diese Untersuchungen nur durch erfahrene und qualifizierte Frauenärzte durchgeführt werden.

Eine Ersttrimesteruntersuchung sollte kein ausschließliches »Hunting« nach Trisomie 21 des Feten sein, sondern eine umfassende Fehlbildungsdiagnostik einschließen. Hierzu hatte die DEGUM schon vor einigen Jahren entsprechende Empfehlungen abgegeben und publiziert, die über die Internetseite der DEGUM (Sektion Gynäkologie und Geburtshilfe) eingesehen werden können.

Zusätzlich ist in Deutschland ein weiteres Problem entstanden: der englische Algorithmus zur Risikoevaluation wurde der FMF Deutschland am 31.12. 2006 aufgrund der Qualitäts- und Auditmängel durch Professor Nicolaides entzogen, woraufhin die FMF Deutschland am 1.1.2007 einen eigenen Algorithmus präsentierte. Dieser Algorithmus ist aber bisher nicht prospektiv evaluiert. Eine prospektive Studie der FMF Deutschland hat bereits begonnen.

Es kann daher auch keine Empfehlung der DEGUM für den allgemeinen Gebrauch des deutschen Algorithmus geben, solange dieser nicht durch eine prospektive Studie evaluiert und in einer internationalen peer-reviewed Zeitschrift publiziert worden ist.



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Pille ohne Pause


Prof. Dr. H. P. Zahradnik und
Dr. Aida Hanjalic-Beck
Klinik für Endokrinologie und Reproduktionsmedizin,
Universitäts-Frauenklinik Hamburg



Frage
Lybrel oder Anya – die neue Langzeitpille: Was ist neu? Wie sicher ist sie? Welche Risiken sind mit der Einnahme verbunden?


Antwort
Die ersten Versuche mit hormonalen Kontrazeptiva wurden nur mit Gestagenen allein durchgeführt. Blutungsstörungen waren bei den teilnehmenden Frauen (vor allem in Mexiko) mit einer inakzeptablen Compliance verbunden. Nachdem man mit Östrogenen einen natürlichen Zyklus nachahmte, wurde die hormonale Kontrazeption besser akzeptiert, die Compliance gut und die kontrazeptive Sicherheit so wie wir sie auch heute noch kennen. Dies war der Stand in den 1970er- bis 1990er- Jahren.

Kleinere Studien (vor allem auch bei uns) haben wiederholt gezeigt, dass eine Verlängerung der Pilleneinnahme oder eine Verkürzung der Pause nach jedem Einnahmezyklus die Effektivität, die Sicherheit, die Nebenwirkungsrate und die gewünschten zusätzlichen Effekte einer Pille keineswegs ungünstig beeinflussten, sondern eher noch verbesserten. Langzeitkontrazeptiva, die auf einem lokalen kontrazeptiven Prinzip beruhen und häufig mit einer Amenorrhö oder zumindest mit sehr viel selteneren und schwachen Blutungen verbunden waren (z.B. Levonorgestrel [LNG]-IUS), setzten sich durch, da hervorragend akzeptiert (1).

Dass das Dogma der psychisch und physisch notwendigen monatlichen Blutung zumindest bei sog. westlichen Frauen aus den Industrieländern derzeit nicht mehr besteht, wurde Ende der 1990er-Jahre auch wissenschaftlich gut belegt. Ob spontan oder unter Hormonbehandlung, die meisten Frauen hätten lieber keine Blutungen oder zumindest seltener als jeden Monat (2).

Die Dauerbehandlung mit einem oralen hormonalen Kontrazeptivum wurde sehr gut akzeptiert, und die Frauen empfanden, dass dieses Schema die Lebensqualität signifikant verbessern würde (3). Allerdings hat die regelmäßige monatliche Blutung in bestimmten Ländern (z.B. in Afrika und in Südamerika) einen herausragenden Stellenwert. Im Rest der Welt dagegen nicht, sodass mit Ausnahme in China überall ein Kontrazeptivum bevorzugt würde, das nur alle 3 Monate eine Blutung provoziert oder sogar mit einer sekundären Amenorrhö verbunden wäre (4).

Der Markt, vor allem in den USA für die Zulassung von »Seasonale« (3-Monatspille à 150 µg LNG + 30 µg Ethinylestradiol [EE], entsprechend Microgynon) war vorbereitet. Über seine Effektivität, Sicherheit und Akzeptanz wurde berichtet (5).

Folgerichtig hat man auch eine Jahrespille mit 90 µg LNG + 20 µg EE untersucht (6), als Lybrel im Mai 2007 von der amerikanischen Behörde FDA zugelassen und im Juli 2007 in USA auf den Markt gebracht. In Europa soll das Präparat Anya heißen.

Erwartungsgemäß ist die kontrazeptive Effektivität sehr gut, entsprechend dem Pearl-Index, den man von modernen Pillen gewohnt ist. Gute Akzeptanz wird betont und der Zusatznutzen bei bestimmten zyklusabhängigen Besonderheiten unterstrichen. Die Amenorrhörate betrug aber auch nach 13 Zyklen nur 59%, Spottings und Durchbruchsblutungen traten in 20% bzw. 21%, im Verlauf der Untersuchungen eher zunehmend, auf.

Ob diese 2 Werte, die deutlich höher liegen als bei den derzeitigen Pillen nicht doch die Compliance negativ beeinflussen werden, müssen weitere Nachzulassungs- und Beobachtungsstudien zeigen. Diese Studien sind dann auch in der Lage, die tatsächlichen Sicherheitsdaten zu liefern, besonders zum Thromboembolierisiko. Für dieses Risiko hat die FDA die Datenlage als ausreichend eingestuft, die Blutungsstörungen hat diese Behörde aber sehr kritisch kommentiert (7).

Zusammenfassung
Lybrel (USA) bzw. Anya (Europa) ist eine weitere niedrig dosierte Spielform einer LNG + EE-Kombinationspille, die für die einjährige durchgehende Einnahme in den USA zugelassen ist. Neu ist die Einnahmedauer. Die Sicherheit entspricht der anderer Pillen. Über Risiken kann erst einige Zeit nach Markteinführung eine fundiertere Aussage gemacht werden, vor allem, ob die niedrigere EE- und LNG-Dosis das kardiovaskuläre Risiko verringern.

Viel interessanter als Lybrel wären Langzeitanwendungen mit anderen bei uns zur Verfügung stehenden Gestagenen und niedriger dosierten (warum nicht natürlichen) Östrogenen.

Literatur
1. Peterson HB, Curtis KM. Long-Acting Methods of Contraception. N Engl J Med 2005; 353:2169-2175.
2. Tonkelaar I, Oddens BJ. Preferred Frequency and Characteristics of Menstrual Bleeding in Relation to Reproductive Status, Oral Contraceptive Use, and Hormone Replacement Therapy Use. Contraception 1999;59:357-362.
3. Edelman A. Menstrual Nirvana: Amenorrhea Through the Use of Continuous Oral Contraceptives. Current women's Health Reports 2002; 2:434-438.
4. Glasier AF, et al. Amenorrhea associated with contraception -an international study on acceptability. Contraception 2002; 67: 1-8.
5. Anderson FD, Hait H, Seasonal-301 Study Group. A multicenter randomized study of an extended cycle oral contraceptive. Contraception 2003; 68: 89-96.
6. Archer D, et al. Evaluation of a continuous regimen of levonorgestrel/ethinylestradiol : phase 3 study results. Contraception 2006; 74:439-445.
7. FDA News, 22. Mai 2007.



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Dexrazoxan bei anthrazyklininduzierter Kardiotoxizität


Prof. Dr. U. R. Kleeberg
Hämatologisch-onkologische Praxis Altona,
Struenseehaus, Hamburg



Frage
Schützt Dexrazoxan vor anthrazyklininduzierter Kardiotoxizität?
Soll es regelmäßig und prophylaktisch eingesetzt werden?


Antwort
Ja, Dexrazoxan schützt vor anthrazyklininduzierter Kardiotoxizität (AiKT). Inzwischen liegt eine Metaanalyse vor, die eine signifikante Reduktion der AiKT belegt (1). Damit besteht der sog. Evidenzgrad IB, Voraussetzung für den klinischen Einsatz, damit auch die obligate Kostenerstattung durch die GKV.

Novartis ist hoch anzurechnen, mit der Markteinführung dieser »Jahrzehnte alten Substanz« bis zum 1.6. 2007, also so lange gewartet zu haben, bis in mehreren prospektiven, plazebokontrollierten Phase-III-Studien der günstige Effekt nicht nur präventiv, sondern auch nach Anthrazyklinvorbehandlung zweifelsfrei dokumentiert worden war.

Auch fand sich (bisher) kein Anhalt für eine negative Interaktion von Dexrazoxan mit Anthrazyklinen und resultierender Minderung der antitumoralen Effektivität (2). Die Verträglichkeit wird allgemein als gut beschrieben, die Hämatotoxizität als nur begrenzt gesteigert (1, 2). Noch umstritten ist eine mögliche Erhöhung der Inzidenz sekundärer maligner Hämoblastosen (3, 4).

Die Wirkung ist also belegt - damit stellt sich die Frage nach dem Nutzen.
Vorweg noch mal der Hinweis, dass die akute, vor allem aber die späte AiKT vor allem in der adjuvanten Situation beim Mammakarzinom ein relevantes Problem sind (5), wobei nach einem über 10 - 15-jährigen Zeitraum, abgesehen von der Morbidität, eine Mortalität von 3 - 5 % beobachtet wurde. Eine solche Rate, selbst wenn sie heute mit besserer Strahlentherapie und kardiologischer Begleitung geringer sein dürfte, hebt bei bestimmten, vor allem älteren Patienten den begrenzten Vorteil der adjuvanten Therapie wieder auf.

Warum wird dann Dexrazoxan noch nicht "regelmäßig" also routinemäßig eingesetzt?

Zunächst gilt es bei jedem Patienten individuell Nutzen und Risiken einer anthrazyklinhaltigen Zytostatikatherapie zu prüfen; dies ganz besonders in der adjuvanten Situation. Aus der Anamnese erfahren wir eventuell vorausgegangene kardiale Schäden, speziell Myokardiopathien, Klappenfehler, Dyslipoproteinämien und eine vorausgegangene kardiale Belastung, etwa Strahlentherapie wegen eines malignen Lymphoms etc.

Der internistisch-kardiologische Status mit Bestimmung myokardialer Parameter, wie der Verkürzungsfraktion im Echokardiogramm, dem Stressechokardiogramm oder der Radionuklidventrikulographie (MUGA-scan) schließen klinisch inapparente Myokardiopathien aus.

Die Infusionsdauer der Anthrazykline ist für das Ausmaß der akuten Kardiotoxizität entscheidend, daher sollte die Infusion auf 90 Minuten gestreckt werden (Evidenzgrad IB) (6). Schließlich ist die Wahl des Anthracyclinpräparates relevant. Während der vormals behauptete Unterschied zwischen Epi- und Doxorubicin hinsichtlich der Kardiotoxizität bei äquimyelotoxischer Dosierung guter Werbung entsprang (7), ist der Einsatz liposomaler Galenik vielversprechend (7,8).

Fazit
Die Entscheidung Dexrazoxan einzusetzen (und damit die Therapiekosten weiter deutlich anzuheben), muss individuell erfolgen, wobei die Vermeidung (zumindest aber die Minderung) der AiKT besonders in der Pädiatrie und in der adjuvanten Situation führendes Argument ist und von den erwähnten, ergänzenden präventiven Maßnahmen unterstützt werden muss.

Literatur
1. Van Dalen EC, et al. Cardioprotective interventions for cancer patients receiving anthracyclines. Cochrane Database Syst Rev 2005; 1: CD003197.
2. Marty M, et al. Multicenter randomized phase III study of the cardioprotective effect of dexrazoxane (Cardioxane) in advanced/metastatic breast cancer patients treated with anthracycline-based chemotherapy. Ann Oncol 2006; 17: 614 - 622.
3. Tebbi CK, et al. Dexrazoxane-associated risk for acute myeloid leukaemia/myelodysplastic syndrome and other secondary malignancies in pediatric Hodgkin's disease. J Clin Oncol 2007; 25: 493 - 500.
4. Lipshultz SE, et al. Dexrazoxane-associated risk for secondary malignancies in pediatric Hodgkin's disease: a claim without compelling evidence. J Clin Oncol 2007; 25: 3179.
5. Harris EER, et al. Late cardiac mortality and morbidity in early-stage breast cancer after breast-conservation treatment. J Clin Oncol 2006; 24: 4100 - 4106.
6. Van Dalen EC, et al. Different dosage schedules for reducing cardiotoxicity in cancer patients receiving anthracycline chemotherapy. Cochrane Database Syst Rev 2006; 4: CD005008.
7. Van Dalen EC, et al. Different anthracycline derivatives for reducing cardiotoxicity in cancer patients. Cochrane Database Syst Rev 2006; 4: CD005006.
8. Paulides M., Wojnowski L. Chemotherapeutikainduzierte Herzinsuffizienz. Med Klin 2007; 102: 574 - 578.



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